О двойном слепом методе и LD-50 (это фармакология!)

[zewgma]

Читаю противопоказания и побочные эффекты к назначенному мне препарату. Я это делала много раз. Каждый раз выходит, что побочные эффекты могут а) противоречить друг другу (понос-запор), б) противоречить цели лечения (лекарство от депрессии может вызывать вялость и суицидальные настроения). Очень милая сноска бывает: "Достоверных отличий от плацебо нет".
А LD-50? Не знаю, испытывают ли сейчас лекарства на крысах. Но вообще-то "летальная доза - 50" - это доза, при которой половина крыс умирает. А что другая половина? Об этом широкой публике неизвестно.
Мы знаем, в каких жидкостях тела в каких количествах какие метаболиты лекарства образуются. Жидкости тела брать на анализ люди умеют давно.
Из инструкции для специалистов можно узнать механизм действия - например, блокирует синтез такого-то фермента. активирует синтез другого. Или связывается с таким-то рецептором. Который в свою очередь тоже запускает блокировку или активацию чего-нибудь.
"То есть оказывает влияние на геном пациента - если это не антибиотик!" - подумала я вдруг вчера.
И мне сразу стало странно.
То есть, может быть, я просто чего-то не знаю. Вот например, мне было странно, зачем мне удаляют нерв из зуба, который и не думал болеть, просто потому, что до него дошла бор-машина - вот глупые стоматологи, думала я, не придумали в таких случаях закрыть чем-нибудь пульпу и удалять остальной кариес. Оказывается, придумали! И оказывается, я переоценивала качество получаемых мною стоматологических услуг.

А тут. Ну смотрите. С 40-х годов по меньшей мере ведутся культуры животных клеток (HeLa до сих пор жива? А мутации там, метилирования и пр. - накапливаются, или это фактически клон до сих пор?) В крайнем случае, без пересаживания, образцы тканей в сосудах Дьюара с жидким азотом (их потом умеют оживлять - так замораживают эмбрионы, чтоб потом подсаживать, и культуры бактерий, чтоб, действительно, не мутировали в культуре). С 80-х секвенируют ДНК и РНК. (опять же по крайней мере - ну про 80е я точно знаю, что это делалось уже). С 90-х умеют отличить метилированные и пр. измененные участки (каким способом, кстати?), а также "активные" и "молчащие", считать и секвенировать разные мРНК...

Так почему же, спрашивается, при испытаниях на добровольцах и при дальнейших клинических испытаниях лекарств, при определении токсичности на крысах - не брать заодно у всех особей,участвующих в испытаниях, образец клеток до и после? (Вот бы где пригодились клетки пуповинной крови: сравнивать состояние, какое было "до всего"!) Ну хотя бы для начала буккальный эпителий. Я понимаю, лекарство на него может действует, может не действует. Если это цитостатик - так он действует на все, а если ингибитор обратного захвата серотонина... Но. Ведь таким способом можно заодно получить материал для изучения генетических основ той или иной реакции на лекарство!!!

И кстати. Гомеопаты всегда назначают свои препараты исходя из внешнего вида и душевной организации пациента - т.е. того, что генетически задано. И всегда говорят: вот, вы говорите, двойной слепой метод эффективности не выявил - а если только молодых астеничных блондинок набрать?

А если бы реализовать (или он уже реализован??? earlyhawk?) такой подход, с прямой возможностью определить (может, не сразу, может, в будущем - когда руки дойдут), не отличается ли чем-нибудь таким геном неправильно реагирующих, не умирающих от полулетальной дозы, или наоборот умирающих, с этим или обратным побочным эффектом), то в инструкциях можно было бы писать: "У пациентов с последовательностью (длинная последовательность) или с аллелью № такой-то гена такого-то наблюдался такой-то эффект в 80% случаев", и если такой эффект и нужен или его и нужно избежать - перед назначением лекарства проверять с помощью гибридизации всем известной, есть ли у пациента такое именно!

И то же самое можно было бы проводить одновременно с тестированием по ММИЛ, которое вообще полезно при любых исследованиях в области медицины.

Comments

[matabuba.livejournal.com]

Для начала бы связью с водой, едой, атмосферой занялись. Словом, факторами, участвующими в метаболизме на несколько порядков по массе активнее.

[zewgma.livejournal.com]

Большой вопрос, что активнее! А потом, по этим параметрам как раз исследования стандартизованы. Все в одной больничной палате.

[matabuba.livejournal.com]

Да ладно. На химии и прочем читерстве сторчисся за пару лет. А с жизнеобеспечением шутки чреваты - без воздуха пять минут - и в дамки. Ну, или поселишься не у того с точки зрения личной генетики супермаркета.
В палате условия больно отличаются: у двери со сквозняком - и у окошка с геранью!

[zewgma.livejournal.com]

я имела в виду активность участия в метаболизме наших родных генов, их регуляторов и ферментов.

[matabuba.livejournal.com]

Так и я об этом. Только реакция не на препараты, а на распространенные практики питания (шире, обмена со средой, метаболизма), выбора места жительства, привычек, режима дня. Потом можно эстетические и политические пристрастия - и всех неправильных в расход)))))

[zewgma.livejournal.com]

А, это хорошее, отдельное, большое исследование. Кое-что уже известно. Банки пуповинной крови помогли бы, если бы были всеобщими и бесплатными!

см. http://rusrep.ru/article/2014/07/04/kak-pobedit-starenie/ (я к этой статье готовила Клаудио Франчески - расшифровка и уточнение перевода, автор не очень много выбросил)

http://rusrep.ru/article/2014/12/04/dengi-na-krovi-hristianskih-mladentsev/ (саму скандальную статью наконец убрали, но в общем все ее положения Артур Исаев упомянул).

[pani-hida.livejournal.com]

можно сделать генетический анализ на активность ферментов системы цитохромов р 450, которые метаболизируют большинство препаратов, и это может дать ответ на вопрос, будет ли данный препарат действовать стандартно, или быстро разрушится и не подействует, или вообще не будет разрушаться, а окажет токсичное действие в малых дозах.

[zewgma.livejournal.com]

Вот все хожу и думаю. Совершенно новая инфа для меня. Спрашивала молекулярных биологов - они то на докинга ссылаются, то невнятными междометиями отделываются. У меня-то было предложение у каждого участника клинических испытаний брать кусочек,скажем, буккального эпителия за неимением пуповинной крови. Чтоб потом всегда можно было посмотреть на предмет, чем генетически один организм отличался от другого...

[pani-hida.livejournal.com]

Я просто помню доклад, там приводили данные, что у людей с генотипом медленных цитохромов концентрация нортриптилина была во много раз выше, чем у людей с генотипом быстрых цитохромов.

[zewgma.livejournal.com]

А нортриптилин и большинство лекарств - это одно и то же?

[pani-hida.livejournal.com]

Нет, но не только нортриптилин метаболизируются цитохромами - ими метаболизируются большинство лекарств, это посто был пример.

[zewgma.livejournal.com]

Понятно, спасибо! Вы мне указали на важный пробел в моем образовании: слово знакомое, а как работают, оказывается, не знала.

[pani-hida.livejournal.com]

эти цитохромы еще ответственны за взаимодействие лекарств, когда один препарат првышает или снижает жффективность другого. Например, флувоксамин во много раз првышает концентрацию агомелатина, и данная комбинация категорически противопоказана. А карбамазепин сильно снижает эффективность оральных контрацептивов. Но про это многие знают, а вот про то, что активность этих цитохромов зависит от генотипа и у 20 процентов людей сильно отличается от среднего значения.